Tandis que les deux inspecteurs et les sœurs McCluskey découvrent enfin la raison de la venue de Dave dans Wisteria Lane, Ana, la nièce de Gaby et Carlos, débarque chez les Solis et ne semble pas laisser indifférents les garçons du quartier. Karl révèle enfin ses véritables intentions à Bree. Les Scavos font face à une nouvelle surprenante. Mike met en garde Susan à propos de Dave, lorsqu’il apprend qui il est en réalité, et c’est alors qu’un weekend idéal se transforme en un incontrôlable cauchemar… La saison se termine par un flashforward de deux mois où Mike se marie avec une femme, dont on ne connaitra l’identité qu’en début de Saison 6. Il est quand même présumé que ce soit Susan ou Katherine.

Orson confronte Bree concernant sa découverte dans le garde-meuble qu’elle avait loué. Pendant que Gaby et Carlos sont conviés à un dîner familial, Lynette désespère quand elle apprend la nouvelle lubie de Tom qui est d’apprendre le chinois. Susan découvre que Mike et Katherine vont se marier mais se demande si Mike est réellement amoureux. Les inspecteurs enquêtant sur la mort du Dr Heller, interrogent Jackson, et comprennent finalement ce qui s’est passé pendant la soirée au White Horse Bar.

Lynette tente de convaincre Tom qu’il n’a pas besoin d’un lifting du visage. Susan et Jackson annoncent aux habitants de Wisteria Lane qu’ils vont se marier, mais c’est sans compter sur Dave qui apprend la vérité sur la réelle utilité de ce mariage, et qui fait intervenir les services de l’immigration qui emmenent Jackson. De son côté, Gaby retrouve une ancienne connaissance dans une cantine pour les plus démunis, et Bree et Karl complotent toujours autant contre Orson, mais celui-ci découvre finalement les véritables intentions de son épouse. Mike et Katherine se fiancent.

Gabrielle prend conscience que Juanita n’est pas heureuse dans son corps et qu’elle voudrait ressembler à sa maman en se maquillant. Jackson revient à Wisteria Lane avec une proposition pour Susan. Lynette et Tom font un pacte pour épicer leur vie sexuelle pendant que Bree essaie de trouver le meilleur avocat spécialisé dans le divorce. Elle tombe finalement sur Karl, qui lui propose un marché. Katherine aimerait que la relation qu’elle entretient avec Mike aille plus loin comme par exemple, un « mariage ». Une ancienne connaissance de Dave refait surface.

Lorsqu’Edie rend finalement son dernier souffle, les Housewives décident de partir voir Travers, son fils, à l’université où il étudie. Sur le chemin, chacune se remémore un instant avec leur amie. Susan se souvient de sa première rencontre avec elle, tandis que Lynette se rappelle un moment mémorable en sa compagnie quand elle était malade. De son côté, Mme McCluskey repense à la discussion qu’elles avaient tenue et qui l’avait profondément touchée. Pendant ce temps, Gabrielle se souvient d’une nuit follement agitée lorsqu’elles étaient dans un bar et Bree à une de leurs discussions lorsqu’Orson était en prison. A l’université, Travers est ému mais décide de ne pas disperser les cendres de sa mère car il voudrait que ce soit les Housewives qui le fassent car Edie les considérait comme ses meilleures amies. Finalement, Karen décide de disperser ses cendres dans Wisteria Lane, à chaque maison des Housewives, là où Edie avait vécu…